Альтернативные и экспериментальные методы лечения кожной Т-клеточной лимфомы

Кроме традиционных терапевтических модальностей имеются некоторые другие дополнительные и/или более экспериментальные методы лечения кожной Т-клеточной лимфомы. Некоторые из них могут считаться альтернативой, лечением второй или третьей линии в случае прогрессирующего заболевания.

Этопозид (VP16-213)

Это производное эпиподофиллотоксина применяется в качестве монотерапии при неходжкинской лимфоме. Сообщалось о том, что пероральный прием этопозида вызывал полную ремиссию при кожной лимфоме крупных клеток. Этопозид назначают в дозе 50 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 нед. Затем можно назначать дальнейшие курсы. В качестве поддерживающей терапии рекомендуются низкие дозы этопозида - 50 мг перорально ежедневно в течение 2 нед. с 2-недельными перерывами.

2'-деоксикоформицин (пентостатин, нипент)

Это аналог пурина и мощный ингибитор аденозин деаминазы, которая является ключевым ферментом в метаболизме пурина. Аденозин деаминаза регулирует внутриклеточные уровни аденозина посредством необратимого дезаминирования аденозина и деоксиаденозина. Пентостатин является хорошим лекарством при начальных стадиях Т-клеточных лимфом. Он назначается пациентам в прогредиентных стадиях кожных Т-клеточных лимфом. Пентостатин назначается по схеме 4-5 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели. В нескольких исследованиях были показаны хорошие результаты у 63 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой при уровне ответа 41%. Однако продолжительность этого ответа составила от 1 до 16 мес. Лекарство хорошо переносится и имеет мало побочных действий. К наблюдаемым побочным эффектам относятся тошнота, головокружение, кашель, потеря веса, экзантема, тромбоцитопения и отклонения печеночных тестов. Все побочные эффекты были обратимыми.

Комбинация деоксикоформицина и высоких доз периодически назначаемого интерфе-рона-а2 может быть активным режимом лечения для пациентов с очень высокой стадией заболевания.

2-хлородеоксиаденозин (2-CdA, кладрибин)

В качестве аналога пурина препарат применялся у 27 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой для терапии второй линии. Общая степень реакции на терапию составила 33-47% после 1-6 курсов, каждый из которых состоял из 0,1 мг/кг в день кладрибина в течение 7 дней с месячным интервалом между курсами. У 5 пациентов наступила полная ремиссия, а у 6 ремиссия была частичной. Средняя продолжительность ответа на лечение составила 5-6 мес.

Метотрексат

У 11 % пациентов с грибовидным микозом метотрексат назначался в умеренно высоких дозах парентерально, затем следовало назначение лейковорина, что привело к 80% ремиссии у 9 пациентов с длительным сроком выживания и минимальными побочными эффектами. Метотрексат в дозе 60-240 мг/кв.м вводили путем инфузии в течение 24 ч, затем через 8 ч вводили 25 мг лейковорина. Эта процедура повторялась 4 раза с интервалами 5 дней.

Недавнее исследование показало даже лучшие результаты при инфузии метотрексата, после которой вводили фторурацил и лейковорин. После гидратации метотрексат в дозе 60 мг/кв.м назначался внутривенно в течение 24 ч. По окончании инфузии метотрексата назначался фторурацил в дозе 20 мг/кг в течение 24 ч на период 36-48 ч. Лейковорин в дозе 10 мг/кв.м вводился в/в через 6 ч после прекращения инфузии метотрексата, а затем перорально каждые 6 часов - 5 дополнительных доз.

Пациенты получают несколько курсов с различными временными интервалами, насколько это необходимо для контроля их заболевания. Метотрексат и фторурацил демонстрируют эффект синергии. После терапии метотрексатом и фторурацилом лейковорин усиливал эффект фторурацила. Лейковорин увеличивал стабильность комплекса тимитилат синтетаза-N-метилен тетрагидрофолат-флиороуридин монофосфат, который продлял ингибицию ДНК-синтеза в S-фазе клеточного цикла.

Лейкоферез

Некоторое время тому назад сообщалось о применении лейкофереза для лечения синдрома Сезари. Последнее исследование 22 пациентов с этим синдромом показало полную ремиссию у 10 (45,5%) пациентов, частичную ремиссию у 4 (18%) пациентов и отсутствие эффекта у 8 (36,5%) пациентов. Каждый пациент получил в среднем 33 сеанса лейкофереза, 1-3 раза в месяц. Средняя выживаемость составила 90 мес.

Интерферон-альфа (ИНФ-альфа)

Воздействует на пролиферацию кератиноци-тов и обладает иммуномодулирующим действием. Возможно, интерферон-альфа восстанавливает нарушенный при кожной Т-клеточной лимфоме баланс Т-хелперных клеток 1 и 2. Обзор литературы по лечению ИНФ-альфа 207 пациентов показал общую степень реакции на лечение у 52% при 17% полной ремиссии. Средняя продолжительность ответа составила 4-28 мес. Ответ на лечение можно предсказать в зависимости от стадии заболевания при более низкой степени ответа в прогредиентных стадиях. Доза, предлагаемая многими исследователями, составляет 3 млн ЕД 3 раза в неделю.

Интерферон-альфа в комбинации с ретиноидами

Лечение в такой комбинации 102 пациентов дало общую степень ответа в 60% случаев, причем полной ремиссии удалось достичь в 11 % случаев.

Интерферон-альфа в комбинации с ПУВА

У 26 пациентов при такой комбинации достигли общего ответа на лечение в 96% случаев, при полной ремиссии - в 65% случаев. Комбинационная терапия может увеличить терапевтический ответ и уменьшить побочные эффекты проводимых по отдельности терапевтических модальностей.

Интерферон-альфа в комбинации с экстракорпоральным электрофорезом

Такая комбинация дала общую степень ответа на лечение в 56% случаев у 14 пациентов-мужчин с грибовидным микозом в стадии II. Лечение переносилось хорошо.

Ретиноиды

В качестве монотерапии эти препараты применялись при кожной Т-клеточной лимфоме у ограниченного числа пациентов. Они тормозят пролиферацию и останавливают дифференциацию лимфомы. Все ретиноиды в сумме давали общую степень ответа на лечение у 58% пациентов с полной ремиссией в 19% случаев. Средняя продолжительность ответа на лечение составила от 3 до 13 мес. Этретинат в качестве монотерапии давал общую степень ответа на лечение у 67% пациентов при полной ремиссии в 21% случаев и средней продолжительности ремиссии 3 мес.

Циклоспорин А

О применении циклоспорина А сообщалось в нескольких исследованиях пациентов с прогрессирующей стадией заболевания. Полной ремиссии добились у малого количества пациентов на несколько недель. Некоторым пациентам стало хуже после начального улучшения, и они умерли. Естественное течение заболевания может ускориться. К тому же препарат может вызвать серьезные побочные действия. Циклоспорин А при кожных лимфомах не показан.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2)

Препарат действует путем стимуляции иммунной системы, увеличивая количество клеток CD8+, а также повышая цитотоксическую активность естественных киллеров.

Рекомбинантный ИЛ-2 в высоких дозах назначали 7 пациентам с прогрессирующей стадией кожной Т-клеточной лимфомы. Доза составляла 20x10 млн МЕ/кв.м в день в течение 3-5 дней в форме непрерывной инфузии. После 3 начальных циклов каждые 14 дней следовали 5 месячных циклов по 2 дня. Полной ремиссии добились в 3 случаях, частичной - в 2. Полная ремиссия длилась 6, 28 и 33 мес. после завершения терапии. Побочные эффекты включали озноб, тошноту, гипотензию, анемию и повышение уровня креатинина.

ИЛ-2 фузионный токсин

Новой стратегией лечения является применение рекомбинантных молекул цитокинов для направления токсинов к опухолевым клеткам через специфические рецепторы. Ряд опухолей, включая кожную Т-клеточную лимфому, демонстрируют высокую аффинность рецептора ИЛ-2 на злокачественных клетках. Этот рецептор не выражен на нормальных лимфоцитах, а его экспрессия на активированных Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах и макрофагах носит временный характер. ИЛ-2 фузионный токсин является гибридом ИЛ-2 и дифтерийного токсина.

Первое поколение такого фузионного токсина (DAB486IL-2) оказало благоприятное воздействие на экспрессию опухолей посредством RJI-2R. Поколение DAB386IL-2 имеет меньшую молекулярную массу и лучшие противоопухолевые характеристики. В недавнем исследовании 36 пациентов с кожной лимфомой, у которых предыдущая терапия оказалась неэффективной, а злокачественные клетки экспрессировали рецепторы ИЛ-2, получали лечение DAB486IL-2. У 13 из них (37%) объективно зарегистрирован ответ на лечение, причем у 5 пациентов ремиссия была полной. Средняя продолжительность полной ремиссии составила 15,3 мес. (в диапазоне от 10,1 до 22,7 мес). Средняя продолжительность частичной ремиссии составила 3,3 мес. Побочные эффекты, такие как озноб, лихорадка, гипотензия, тошнота и повышение уровней трансаминаз печени, были обратимыми.

Аутотрансплантация костного мозга

Это экспериментальное лечение кожной Т-клеточной лимфомы. При применении у пациентов с прогрессирующей стадией кожной Т-клеточной лимфомы может быть достигнута длительная ремиссия. В 2 исследованиях всего 13 пациентов получали комбинированную химиотерапию в высоких дозах с облучением всего тела или без него, после чего следовала аутотрансплантация костного мозга. У 7 из 13 пациентов наступила полная ремиссия продолжительностью 3-46 мес. Длительная ремиссия наблюдалась у пациентов, получивших облучение всего тела. Обсуждается вопрос, не следует ли проводить аутотрансплантацию костного мозга на более ранней стадии заболевания для достижения еще лучших результатов.

Ацикловир

Применялся только у 9 пациентов со степенью ответа 22% без полного ответа. Не рекомендуется для лечения кожной лимфомы.

Моноклинальные антитела

Применяются при кожных лимфомах, поскольку антигены, экспрессированные на злокачественных Т-хелперных клетках, являются потенциальными мишенями для иммунотерапии моноклональными антителами. Анти-CD5 (Т101) назначали 43 пациентам. Общий ответ на лечение отмечен только у 11 % пациентов, полной ремиссии не наблюдалось.

Под редакцией А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти

«Альтернативные и экспериментальные методы лечения кожной Т-клеточной лимфомы» – статья из раздела Дерматология

Дополнительная информация:

• В-клеточная крупная внутрисосудистая лимфома, лечение
• Вся информация по этому вопросу